1964年10月1日の東海道新幹線の開業に先立ち、大阪市営地下鉄御堂筋線の駅が同年9月24日に開業した。当時の駅は、用地買収の遅れから現在のホームの南半分(梅田側)のみ完成での開業で、さらに南側に木製の仮設ホームを継ぎ足してホーム長を確保していた。梅田側の上下線がホームの手前から大きく開いているのは、その仮設ホームがあった頃の名残である。当駅 - 江坂駅間が延伸開業した1970年2月24日に、未完成だったホーム北半分が完成して仮設ホームを撤去し、現在の御堂筋線の駅が完成した。 国鉄(現JR)の駅は、1964年の東京オリンピックの開催に合わせて建設された東海道新幹線の終点駅として、1963年10月に完成し、翌年の1964年10月1日に開業した(1964年10月1日国鉄ダイヤ改正も参照)。新幹線の駅が大阪駅に併設されなかったのは、大阪駅(梅田地区)付近が阪急梅田駅や梅田貨物駅などの既存施設で埋め尽くされて再開発の余地がなかったことや、山陽方面への延伸が見込まれており、在来線(東海道本線)のように淀川を二度も渡る曲線経路を避けたためである。また、在来線の駅も東海道新幹線開業と同時に営業を開始したため、1985年3月8日までは1番線ホームは在来線ではなく新幹線にあった。 なお、戦前の新幹線計画である「弾丸列車計画」では、1940年4月1日に現在の同駅の隣に設置された東淀川駅が同路線開通後に「新大阪駅」と改称される予定であったが、戦後東海道新幹線が建設される際に、「山陽方面への延伸の際は、北方貨物線の直上に建設した方が用地買収の手間がなくてよい」[注 2]といった理由で大阪付近のルートが一部変更されたため、現在の位置に当駅が設置された。これにより、当駅との統合という形で東淀川駅の廃止計画を発表したが、地元住民の要望により存続することになった。東淀川駅と当駅の間の営業キロが0.7kmと非常に短いのは、そういった理由によるものである。 当駅にはおおさか東線が乗り入れ、同線の起点駅となっている。計画当初は2006年開業を目指していたが、用地買収などで手間取り2009年度着工、2019年春に全線開業を迎えた。
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